【NEJM】历时47年的系列病例报道：曾经的神药，竟让后代患上了癌症

5月3日, 《新英格兰医学杂志（NEJM ）》发表了一项47年系列病例数据，专门随访了出生前曾暴露于己烯雌酚（DES，一种人工合成的非甾体雌激素物质）、出生后不幸患上阴道或宫颈透明细胞腺癌患者，结果发现这类患者人群在人生各年龄段的死亡风险升高到数倍至数十倍。

这是怎么回事？己烯雌酚补充剂，曾经被广泛使用，怎么还会导致后代患癌？

半个多世纪前，己烯雌酚补充剂（DES，一种人工合成的非甾体雌激素物质），在妇女人群中被广泛用于缓解“雌激素低下症”，包括用于孕妇妊娠期保胎防流产早产。当时这类适应症获FDA批准后，DES补充剂曾一度备受关注。

令人意外的是，随后随着时间的推移，逐渐有报道发现，孕妇曾经使用DES补充剂后，竟然会增加其后代患癌风险。孕妇如有DES补充剂妊娠期暴露，其后代女性在出生后年轻时，阴道或宫颈透明细胞腺癌风险增加。这很反常，因为这类癌症一般见于老年女性。

DES补充剂妊娠期暴露，导致后代患癌的风波，逐渐引起科学家们的担忧和重视，并得到了更广泛深入的研究。

己烯雌酚补充剂（DES）的曲折历史故事，大致的关键时间表如下：

• 1938年，DES首次成功合成，成为获得美国FDA认可的第一个人工合成雌激素，而且物美价廉；

• 1941年，FDA 批准了DES补充剂的人用适应症，主要用于缓解女性 "雌激素低下症"；

• 1947年，FDA 批准DES补充剂用于预防流产；

• 1953年，芝加哥大学William Dieckmann博士发布随机对照研究称，DES补充剂无益于预防流产；但是当时并未引起人们重视，DES补充剂仍继续被用于预防流产；

• 1963年，美国科学院仍然认为，DES补充剂对于预防孕妇流产可能有效；

• 1966年， 一些年轻女性开始被诊断出阴道或宫颈透明细胞腺癌，其中一位患者母亲回忆在妊娠期曾经使用过DES补充剂，尚不清楚是否与之有关；

• 1971年，《新英格兰医学杂志》发布了孕妇妊娠期暴露于DES补充剂，导致后代反常地患上阴道或宫颈透明细胞腺癌的初步证据：8位后代出生后15~22岁时患上这类癌症的患者，其中7位的母亲在妊娠早期曾用过DES补充剂，而对照的32位普通女性中，只有1为女性的母亲妊娠期用过DES补充剂。美国FDA正式发布禁令，停止DES补充剂用于孕妇预防流产；

• 1971年以来，因母亲妊娠期暴露DES补充剂，其后代出生后在年轻时患上阴道或宫颈透明细胞腺癌的案例，逐年增多。

自1971年起，芝加哥大学的研究者们，开始长期随访了DES补充剂妊娠暴露导致后代不幸发生阴道或宫颈透明细胞腺癌患者生存状况。他们此次最新发布于NEJM的历时47 年系列相关病例报告显示，这些患者人生中的各年龄段死亡风险升高。

DES 暴露相关的透明细胞腺癌女性，相比美国普通女性：10~34岁年龄段死亡风险升高至27倍；35~ 49岁年龄段死亡风险升高至5倍；50~65岁年龄段的死亡风险升高至2倍。

己烯雌酚补充剂妊娠暴露，后代患特殊癌风险升高，终生各年龄段死亡风险升高（图片来源：NEJM）

研究者指出，这类女性患者50岁后的死亡风险，容易受到年龄相关基础疾病的干扰，需要进一步监测。其中，许多女性的阴道、子宫颈、子宫或输卵管已发生器质性改变，导致怀孕变得更加困难。

己烯雌酚补充剂的曲折故事，警示了孕期胚胎发育的何其脆弱。《新英格兰医学杂志》特发评论称，这将改变现有关于胚胎发育和癌变机制的医学认知，今天认为安全的医学干预措施，是否真的安全可靠，只有在干预后随着时间的推移，等待完全显现干预作用效果之后，方可真正见分晓！ 

参考资料：

[1] The DES saga: Death risk high for young women exposed in utero

[2] Follow-up of Patients with Clear-Cell Adenocarcinoma of the Vagina and Cervix

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